Tiếng Việt
Một bước đi táo bạo để xử lý HPAPIs
14/02/2019 16:38
Amadeo Ferreira, Giám đốc R&D của Minakem, giải thích về thiết kế nhà máy sản xuất mới của mình tại Bỉ với chiến lược cách ly để bảo vệ cả sản phẩm và nhân viên vận hành
Nhu cầu toàn cầu về các thành phần dược phẩm hoạt động mạnh (HPAPIs) được cho là đã đạt 17 tỷ $ năm 2018 và các nhà phân tích nghiên cứu thị trường dự báo ngành này sẽ tăng vọt lên 26 tỷ $ vào năm 2023; không có gì ngạc nhiên khi nhiều tổ chức sản xuất và phát triển hợp đồng (CDMO) đã đầu tư mạnh vào việc tăng cường các cơ sở của họ để phù hợp với các thiết bị cần thiết để thúc đẩy sản xuất.
Nâng cấp cơ sở, chưa kể đến một dự án xây dựng từ con số 0, đòi hỏi phải xem xét cẩn thận. HPAPIs là các hợp chất nguy hiểm, chủ yếu được sử dụng trong điều trị ung thư, với giới hạn phơi nhiễm nghề nghiệp (OEL) là 10 Phag/m3 hoặc ít hơn.
Minakem – một CDMO có trụ sở tại Bỉ của chuyên gia hóa học Minafin, đã gây chú ý vào tháng 6 năm ngoái khi công ty bước vào vòng loại cuối cùng để mở một môi trường kiểm soát khép kín mới tại địa điểm sản xuất của công ty ở Louvain – La – Neuve, cách Brussels 30km về phía đông nam. Dự án là một cơ sở cách ly cao bắt đầu đầu hoạt động hai tháng sau đó.
“Cơ sở Louvain – La – Neuve đã xử lý HPAPIs trong hơn 4 thập kỷ”, ông Amadeo Ferreira – Giám đốc R&D của Minakem cho biết:”Các hoạt động của cơ sở này trong lĩnh vực bắt đầu với vinca alcaloïds (vinblastine, vincristine, vinorelbine và vindesine), một tập hợp các chất chống kiềm và giảm thiểu vi khuẩn được sử dụng cho thuốc chống ung thư, với giới hạn phơi nhiễm hoạt động (OEL) thấp, chỉ khoảng 0.1µg/m3”.
Trong giai đoạn này, công ty đã tham gia vào một số quan hệ đối tác và cộng đồng khoa học để phát triển hơn nữa các quy trình trong phòng lab để sản xuất HPAPIs an toàn. Ông nói:”Minakem đã tiếp tục sản xuất HPAPI thương mại với OEL cỡ 0.1µg/m3 tại cơ sở này và đang nghiên cứu phát triển quy trình mới cho các loại thuốc đầy triển vọng trong tương lai”.
Thiết kế phòng thí nghiệm
Năm 2018, Minakem đã đầu tư gần 2 triệu Euro vào cơ sở Louvain – La – Neuve để mở rộng công suất R&D của cơ sở 150 m2. Động thái này cũng nhằm giải quyết những thách thức mới trong việc đảm bảo rằng mức độ ngăn chặn HPAPI được đáp ứng mà không ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của khách hàng để tăng tốc độ giao hàng.
Ông Ferreira cho rằng:”Minakem đã thiết kế 1 phòng thí nghiệm hiện đại, đề cao việc duy trì sự linh hoạt. Minakem là một công ty hóa học hữu cơ, và điều quan trọng đối với Minakem là hỗ trợ khách hàng của mình trong việc tổng hợp nhiều bước với tất cả các phức tạp liên quan đến quy trình, công nghệ mới và phân tích trong khi đưa ra mức độ cách ly dưới 0. 1µg/m3.”
Quản lý rủi ro là ưu tiên chính trong giai đoạn thiết kế phòng thí nghiệm. Theo Ferreira, để đánh giá yếu tố cách ly trong môi trường phòng lab, Minakem đã sử dụng hai phương pháp.
Cơ sở sản xuất của Minakem tại Louvain – La – Neuve, cách Brussels 30km về phía đông nam
Ferreira tiếp tục:”Một cách tiếp cận thận trọng sẽ đòi hỏi phải có bộ dụng cụ phòng lab phù hợp với hộp găng tay – nơi mà mọi thí nghiệm hóa học sẽ được thực hiện trong buồng kín khí”. Ông cũng đồng ý rằng 1 hộp găng tay sẽ rất phù hợp với môi trường có nguy cơ cao.
“Tuy điều tối quan trọng là tránh tiếp xúc, hộp găng tay là rất tốn kém và ít linh hoạt, và việc tích hợp các thiết bị khác trong hộp găng tay là rất khó khăn. Ngoài ra cũng có vấn đề về sự tương thích khi sử dụng khớp nối kín với dung môi và ăn mòn có thể xảy ra khi xử lý axit trong hộp găng tay bằng thép không gỉ. Một nhược điểm khác là găng tay có thể cản trở sự khéo léo của nhân viên vận hành.”
Ở một cách tiếp cận khác, sẽ yêu cầu sử dụng một phòng lab tiêu chuẩn được trang bị mũ trùm. Hình thức này sẽ giúp loại bỏ sự cần thiết của hộp găng tay, nhưng nó lại bắt buộc người vận hành phải sử dụng thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE). Ferreira nhớ lại:”Dựa trên hồ sơ theo dõi lâu dài và kinh nghiệm chuyên sâu trong việc xử lý các loại thuốc rất mạnh, Minakem kết luận rằng, tùy thuộc vào kết quả đánh giá của chính họ về nguy cơ phơi nhiễm, giải pháp tối ưu nhất sẽ là kết hợp cả 2 phương pháp trên”. Trong kịch bản này, chẳng hạn nhân viên vận hành sẽ sử dụng hộp găng tay khi xử lý dung dịch hoặc bột ướt.
Minakem đặt ra một chuẩn mực mới và thực hiện đánh giá rủi ro (RA) đối với các nhiệm vụ riêng lẻ để đưa ra các nguyên tắc đằng sau thiết kế của phòng thí nghiệm. RA xác định rằng xử lý bột khô là có nguy cơ phơi nhiễm cao nhất, trong khi các giải pháp và xử lý bột ướt ít phải chịu rủi ro phơi nhiễm, ngay cả khi chúng vẫn còn hiệu lực.
Ông giải thích:”Dựa trên đánh giá ban đầu này, hai lĩnh vực chính được xác định để xem xét rủi ro: tập trung vào xử lý bột khô và phát triển quy trình mà không tiếp xúc trực tiếp với hợp chất khô”.
Chiến lược cách ly
Minakem đã thực hiện một nghiên cứu khả thi trong nhiều năm để xác định và mô tả các mối nguy hại cho sức khỏe của từng chất ma túy, sau đó tính toán giới hạn phơi nhiễm dựa trên sức khỏe. Cuộc điều tra đã tính đến RA của ô nhiễm chéo bao gồm kích thước lô, chất lượng vật lý của các hợp chất, thiết kế của phòng, diện tích bề mặt của các thiết bị và các thông số quy trình làm sạch.
Do đó, các phòng được trang bị để cung cấp môi trường theo tiêu chuẩn cao nhất để đảm bảo hiệu quả của thiết bị. Các máy móc đã được lựa chọn bởi mức độ cách ly dự kiến của nó. Ferreira giải thích:”Khu vực bột khô được trang bị hộp găng tay, hộp đựng hóa chất, chất thải và mẫu, tủ an toàn. Lò sấy cũng được lắp đặt trong hộp găng tay.”
Theo thiết kế này, một khi sản phẩm khô bên trong hộp găng tay, nó được chia thành số lượng nhỏ trong lọ có vách ngăn cho phép dung môi xử lý trong tương lai mà không cần tiếp xúc trực tiếp. Ferreira tiếp tục:”Trong khu vực hóa học, tủ hút phù hợp với EN 14485 và thử nghiệm cách ly sử dụng SF6 ở mức 0.02 ppm đã được chọn để sử dụng cho quá trình.”
Phòng thí nghiệm được thiết lập thành các khu vực khác nhau: lối vào phòng với áp suất dương (+10Pa), khu vực thay đồ (-10Pa), phòng thí nghiệm (-20Pa) và khu vực xử lý bột (-30Pa). Mỗi phòng đều được lắp khóa liên động và xử lý bằng các bộ lọc HEPA, cả đầu vào và ra.
“Hệ thống HVAC cũng đã được chứng nhận bởi một bên thứ ba. Dữ liệu thực tế, chẳng hạn như tốc độ không khí trong phòng, áp suất trong hệ thống HEPA, áp suất tầng giữa các phòng và các thông số khác được theo dõi trong thời gian thực và sẽ báo động nếu có bất kỳ dấu hiệu rối loại nào” – ông khẳng định.
GMP và an toàn của nhân viên
Theo Ferreira, danh tiếng của Minakem trong sản xuất HPAPI một phần là do đã đảm bảo được an toàn cho các nhân viên vận hành, môi trường và cả bệnh nhân. “Minakem đã thiết lập một kỷ lục dài trong việc sản xuất các hợp chất GMP. Hiện tại, phòng thí nghiệm có thể sản xuất các lô HPAPI từ vài miligam đến 100g tuân thủ ICH.Q7 phần 19 để sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng”
Hiệp hội quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật đối với dược phẩm sử dụng cho con người (ICH) là một dự án kết hợp khung pháp lý của châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ với các chuyên gia từ ngành dược trong các khu vực đó để thảo luận về các khía cạnh khoa học và kỹ thuật của sản phẩm dược phẩm được đăng ký.
Ông chỉ ra:”Minakem đang chứng kiến số lượng ngày càng tăng các khách hàng tìm kiếm các dịch vụ HPAPI, nơi các phòng thí nghiệm tiến hành kiểm tra và đánh giá kỹ lưỡng rủi ro hơn khi kiểm tra các đối tác gia công tiềm năng”. Để đảm bảo hoạt động suôn sẻ, Minakem thực hiện một cách có hệ thống các đánh giá rủi ro nghiêm ngặt về việc xử lý an toàn các loại thuốc độc hại cho mỗi dự án mới. Kiểm tra nội bộ sau đó sẽ được tiến hành để mô tả đặc tính hiệu suất của thiết bị trong phòng thí nghiệm thực tế của Minakem, đối với mức độ cách ly chấp nhận được của nhà cung cấp.
Phân tích rủi ro xử lý HPAPIs
Ferreira cho rằng công ty dựa trên giả định rằng một phần thiết bị được thử nghiệm tại cơ sở của nhà cung cấp có thể không nhất thiết phải thực hiện theo cùng tiêu chuẩn trong các môi trường làm việc khác nhau, như yếu tố thiết kế của phòng, thiết bị xung quanh hoặc các biện pháp an ninh tại chỗ.
Ba đơn vị sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) đang hoạt động
“Việc kiểm tra cũng bao gồm các xét nghiệm sử dụng một phân tử thay thế với mức độ độc hại xác định để tạo ra dữ liệu về hiệu quả của thiết bị giám sát của Minakem trong việc tránh phơi nhiễm và nhiễm bẩn”- Ferreira giải thích. Ông chỉ ra rằng việc kiểm tra trên cũng tuân theo hướng dẫn Thực hành tốt của ISPE “ĐÁNH GIÁ HIỆU SUẤT NGĂN CHẶN HẠT CỦA THIẾT BỊ DƯỢC PHẨM”.
Minakem coi các quy trình hoạt động của mình là trụ cột trong việc cách ly hiệu quả. Ferreira tiếp tục:”Khoản đầu tư gần đây đã tạo cơ hổi để chứng minh tính hiệu quả của các quy trình vận hành tiêu chuẩn nội bộ (SOP) đã được phát triển qua nhiều năm kinh nghiệm trong phát triển và sản xuất thuốc rất mạnh”.
Đối với Ferreira, liên tục đào tạo là điều cần thiết để đảm bảo tăng trưởng bền vững. Với các phòng thí nghiệm sẵn có, hệ thống HVAC đủ tốt và các SOP, cơ sở này sẽ tiếp tục cải thiện khả năng hoạt động sử dụng không khí và làm việc trong quy trình có kiểm soát, hoặc WIP, để phát triển văn hóa an toàn bền vững”. Theo ông, với mỗi dự án mới sẽ kiểm tra khả năng vượt qua thất bại và phân tích tích ảnh hưởng để xác định điểm mạnh và điểm yếu của Minakem, và nếu cần có thể áp dụng các biện pháp phòng ngừa bổ sung. “Cơ sở mới này sẽ cung cấp 1 nền tảng bền vững để phát triển thuốc mới trong 1 môi trường an toàn” – Ông tin tưởng.
Bên cạnh phòng thí nghiệm mới này, Minakem cũng có cơ sở sản xuất GMP tại Louvain – La – Neuve với công suất từ 100g đến 100kg mỗi lô đối với hợp chất có OEL thấp khoảng 0.1µg/m3. Gần đây công ty cũng đã đầu tư vào ba phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với các cột từ 50 đến 300mm. Ferreira nói:”Những điều này, cùng với một hộp công cụ hóa học lớn sẽ cho phép Minakem hỗ trợ thêm cho khách hàng trong các quy trình đa cấp phức tạp trong điều kiện cách ly cao, từ giai đoạn đầu phát triển lâm sàng đến khởi động thương mại và cả vòng đời”.
Khi việc cung cấp cho các dịch vụ CDMO toàn cầu tăng lên, nhiều công ty với tiềm năng lớn tham gia vào thị trường, các khoản đầu tư gần đây của Minakem nhằm mục tiêu đa dạng hóa hơn nữa trong ngành, đặc biệt là lĩnh vực ung thư.
Ferreira kết luận:”Các công ty dược phẩm đang phát triển API ngày càng phức tạp và mạnh mẽ để nhắm mục tiêu vào các tế bào u hiệu quả hơn, chẳng hạn như liên hợp thuốc kháng thể (ADC). Với cơ sở và các thiết bị mới này, Minakem sẽ có thể cung cấp độc tố và chất liên kết thuốc cho ADC để tiếp tục củng cố vị thế của mình trên thị trường”.
Nguồn Murielle Gonzalez – Cleanroomtechnology.com